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    糖尿病臨床分型及治療藥物的研究進展

    作者:文閱期刊網 來源:文閱編輯中心 日期:2022-04-13 08:26人氣:
    摘    要:糖尿病是以血糖升高為主要特征的慢性代謝疾病。近年來我國糖尿病發病率快速增長,需要精準防控?紤]到糖尿病人群異質性高,急需加強對糖尿病臨床分期分型的個性化診斷及治療藥物的研究,并針對糖尿病復合病因的發病機制來研發糖尿病新藥。該文簡要綜述中西醫糖尿病分期分型及降糖藥物的研究進展。近年來多通路多靶點的成分復方降糖藥具有減毒增效的臨床治療效果,不斷被歐美藥品監管機構批準上市,從中窺見中西醫相互學習借鑒的發展趨勢。中西醫實踐必將為糖尿病臨床提供更精準的治療方法和創新藥物。
     
    關鍵詞:糖尿病;個性化治療;精準醫藥;降糖藥;復方;
     
    Research Progress on Clinical Classification of Diabetic Mellitus and Anti-diabetic Drugs
    TU Jun XU Wenhua
    Jiangxi Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Etiopathogenisis Research
    Center for Differentiation and Development of Traditional Chinese Medicine Basic Theory, Jiangxi
    University of Chinese Medicine Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Pharmacology of
    Jiangxi Province
     
     
    Abstract:Diabetes is a chronic metabolic disease characterized by high blood sugar. In recent years,the incidence rate of diabetes in China has increased sharply. In view of the current epidemiologic trend of diabetes,precision diagnosis,prevention and intervention in all stages of diabetes can effectively curb the outburst of diabetes in China.Due to high heterogeneity of diabetic population,it is urgent to strengthen individualized diagnosis and treatment of diabetes mellitus by types and stages. In view of the clinical characteristics and therapeutic outcomes, the antidiabetic drugs should be developed based on the complex pathogenesis of multiple etiologies of diabetes. This article reviews the research progress of diabetes mellitus classification and anti-diabetic drugs in Chinese and Western medicine. Recently anti-diabetic drugs with multi-component compound targeting multiple pathways and targets that with attenuation and synergistic curing effects were constantly approved by FDA/EMA, which shows the trend of mutual learning and reference between the two medical systems of traditional Chinese and Western medicine. The integrated development of Chinese medicine and Western medicine will provide more innovative anti-diabetic drugs for precise treatment of diabetes.
     
    Keyword:Diabetes; individualized treatment; precision medicine; anti-diabetic drugs; compound medicine;
     
    糖尿病是以血糖升高為主要特征的慢性代謝疾病。隨著生活富裕和社會發展,飲食結構的改變、久坐不動的行為方式和高節奏的工作壓力,共同促使中國糖尿病發病率快速增長。2020年中國31省份橫斷面流行病學大數據研究[1]顯示,成年糖尿病患病率高達11.2%,已高居世界首位(世界衛生組織新診斷標準)。加強糖尿病各階段精準診斷、預防及干預可有效遏制糖尿病發病率的大規模增長。糖尿病易感性基因群體明顯多于各類腫瘤疾病,因此,基于醫學大數據基礎上的糖尿病臨床分期分型是精準診斷和辨證治療的前提,有助于提高臨床治療效果。此外,針對多基因和環境共同影響的2型糖尿。═2DM),不同靶點的新型糖尿病治療藥物不斷涌現,多成分多通路多靶點的降糖成分復方不斷獲批上市。中西醫學體系相互學習借鑒和融合發展,有助于推動糖尿病臨床實踐及降糖新藥開發。
     
    1 糖尿病的分期分型
    1.1 西醫分型
    客觀有效的分型分期對臨床治療糖尿病至關重要。以往糖尿病分型主要依據臨床表型,但隨著基因測序等分析檢測技術的快速發展,糖尿病分型體系增添了遺傳學亞型,結合基因組學、蛋白組學、表觀遺傳學、環境因素等信息,從病因及功能角度結合患者臨床表型進行分型,并將患者的疾病進展及對藥物的治療反應納入考量范疇中,可以提高糖尿病分型的準確性及干預的有效性[2]。對于多階段連續動態變化的糖尿病防治,寧光院士提出“復雜疾病分段化”的糖尿病防治策略,即全程分段管理。糖尿病的發生發展過程通常分為3個階段:“高危人群——肥胖”“糖尿病前期”和“糖尿病期”。以下按照3個階段簡述糖尿病精準分期分型的新進展。
     
    1.1.1 糖尿病期分型
    目前糖尿病分型采取世界衛生組織1999年基于病理生理機制的分型標準:1型糖尿。═1DM)、T2DM、特殊類型糖尿病和妊娠型糖尿病等。T1DM約占5%左右,胰島素絕對缺乏,多在青少年發;T2DM是在遺傳與環境多因素共同作用下,由胰島素抵抗或胰島素分泌相對不足導致血糖升高的慢性代謝疾病,占比可達90%以上。特殊類型糖尿病是病因明確的糖尿病,如青少年發病的成人型糖尿。∕ODY)。T1DM病因不是完全清楚,T2DM是多基因與環境因素的復合病因,其病因亦未徹底闡明,因而目前糖尿病分型存在較為明顯的缺陷和弊端。
     
    隨著人工智能輔助技術的飛速發展,2018年瑞典科學家將糖尿病相關變量指標[胰島自身抗體GAD65、C肽水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)、年齡和體質指數(BMI)、胰島素敏感性指數(HOMA-ISI)、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)]進行群組聚類分析,將糖尿病細分成嚴重自身免疫型(SAID)、嚴重胰島素缺乏型(SIDD)、嚴重胰島素抵抗型(SIRD)、輕度肥胖相關型(MOD)、輕度年齡相關型(MARD)[3]。SAID主要為以往的T1DM患者,但臨床還需動態關注患者胰島功能變化避免誤診或漏診。除SAID外,其他分型均為GAD65抗體陰性。SIDD型患者發病早,代謝調控差且視網膜病變率高,推薦早期胰島素干預并預防糖尿病眼病。SIRD是肥胖和胰島素抵抗相關分型,早發糖尿病腎病,較為推薦治療SIRD藥物是胰島素增敏劑類,需早期防控糖尿病微血管病變。MOD發病年齡早,BMI指數高,胰島β細胞功能正常,適合新型減重降糖藥如鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)和胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1RA)。MARD發病晚(多數70歲以后),病情較輕,多與衰老導致胰腺β細胞功能減弱相關,提示對MARD的老年患者需要加強胰島功能保護,可選擇胰島素促泌劑降糖藥—磺酰脲類(SU)。該聚類分型方法對于高度異質性的糖尿病患者更為精準,可有效降低遠期糖尿病并發癥危險。但新分型在被廣泛接受替代前,還需要在糖尿病臨床上進行更大規模人群檢驗測試。
     
    此外,中國老年糖尿病患者高達3 550萬,較多是單純血糖輕微增高的MARD型,究其原因可能是亞裔基礎胰島素分泌水平顯著低于歐美白人,由于其β細胞功能代償時間較短造成的,因衰老導致胰腺β細胞功能減弱比歐美裔白人更為明顯,提示不同人種的遺傳異質性[4]。多種群大規模非糖尿病人隊列數據研究[5]提示,有24個額外的血糖指標相關基因位點。不同位點在不同種群中的作用及機制有所不同,深入理解種群遺傳異質性有助于糖尿病的個性化診斷和臨床精準用藥。
     
    1.1.2 糖尿病前期分型
    糖尿病前期的主要表現是空腹血糖受損或糖耐量減低。根據橫斷面調查[6]顯示,中國糖尿病前期人群患病率35.7%,約有3.88億,高居全球首位。采用25年代謝標志物聚類分析[7]顯示,基于血糖水平、胰島素作用和胰島素分泌、體脂分布、肝脂肪和遺傳風險等代謝特征可劃分為6種亞型,相對健康亞型是1、2和4亞型,其中4亞型為健康的超重受試者;3、5亞型與T2DM及血管并發癥高風險相關,其中3亞型胰島素水平較低,5亞型具有明顯脂肪肝特征;6型T2DM風險低,但腎病及死亡率較高。隨著人工智能對海量數據的精細解讀,未來有進一步優化糖尿病前期分型的空間,提示對應遠期糖尿病及其并發癥風險,有利于采取個性化早期防控。
     
    1.1.3 糖尿病高危因素(肥胖)分型
    肥胖是以體脂增加為主要特征的代謝疾病!读~刀》發表了1 920萬成年人的體質量指數(BMI)的調查報告,世界上胖人數量已超過瘦人[8]。2019年數據[9]顯示中國肥胖人數已超2.5億,位列世界首位,并呈現快速增長趨勢。60%糖尿病患者伴有超重或肥胖,尤其是腹型肥胖。肥胖增加脂肪組織胰島素抵抗發生的風險,導致機體糖耐量異常,因此肥胖是糖尿病的高危風險因素,在糖尿病發生發展中發揮著促進作用。中國多中心臨床研究顯示,采用人工智能技術基于口服葡萄糖耐量、胰島素曲線下面積及尿酸作為臨床變量自動識別肥胖的不同代謝亞型,包含代謝健康肥胖(MHO,44%患者)、高代謝肥胖-高尿酸血癥(HMO-U,33%患者)、高代謝肥胖-高胰島素血癥(HMO-I,8%患者)、低代謝肥胖(LMO,15%患者),為肥胖精準診斷及后續個性化治療策略提供理論基礎[10]。除飲食等環境誘因外,肥胖具有一定的遺傳性。通過645 000志愿者的基因組蛋白編碼區外顯子組測序提示存在肥胖相關基因G蛋白偶聯受體75(GPR75),雜合子可明顯降低肥胖風險[11]?紤]到GPR75靶點的潛在商業價值,再生元公司和阿斯利康公司于2021年7月宣布聯手開發GPR75拮抗劑作為新型減肥藥。
     
    此外,在糖尿病各類血管并發癥中,基于深度學習的人工智能圖像讀取已運用于糖尿病視網膜病變的早期篩查,從而提早干預,有助于減少糖尿病視網膜病變導致的失明[12]。隨著醫學技術手段的創新,加上計算醫學高效處理和深度挖掘海量個人健康數據,人工智能的“神經性自主學習”運用,可促進糖尿病及其并發癥的精準診斷和治療。
     
    1.2 現代中醫分類分期分證
    古代“消渴”概念與現代糖尿病相關,表現為多飲、多食、多尿,且體質量減輕的“三多一少”癥狀,F代中醫認為糖尿病是本虛標實之證,依據糖尿病發生發展的病因病機分類,運用相應治則,使用對癥方藥,對患者進行辨證治療?紤]到病證隨時間傳變的動態屬性,借鑒西醫對糖尿病的微觀認識,在“病”與“證”中,仝小林院士引入了糖尿病分類分期的概念,分成過食肥甘厚膩引起的“脾癉”和五臟柔弱引起的“消癉”階段,歸納總結出時間動態發展下的“郁-熱-虛-損”4個核心狀態:早期肥胖患者飲食不節而食郁中焦,導致氣血痰濕等郁滯,因而脾胃失和;肝郁化熱,表現為肝、胃、腸等痰濕熱毒聚集,形成內熱熾盛;長期郁熱使病證由實轉虛,造成陰陽兩虛;隨病情不斷發展加重,久病入絡引發陰陽兩虛而致臟腑虛損。在中醫臨床實踐中,針對糖尿病不同證型的病因,采用經方對癥加減治療,調整偏態,并用循證醫學方法驗證有效性[13]。最近一項關于糖尿病“熱”證動態演進和中藥干預的真實世界臨床研究[14]顯示,“熱”態糖尿病患者基本證型為肝胃郁熱型,隨著“熱”態病程延長,逐漸向氣陰兩虛轉變。病程越長,越易發生腎陰虛和血滯(糖尿病血管病變)。因而在使用黃連等清熱中藥的同時,配伍溫藥干姜和半夏可獲得更好的臨床效果。雖然中醫與西醫分類分期的具體手段有所不同,但細化糖尿病分類分期精準用藥的指導思想是一脈相通的。
     
    在整體觀思維的指導下,中醫診療中也應加速對現代醫學技術手段的融合,加強對客觀量化判定指標的確定,以人的血液、尿液、糞便等生物樣品,從組、群、譜等不同層次研究其調控規律及與中醫辨證關聯性獲取有效生物標志物群。王喜軍教授建立方證代謝組方法解析肝郁脾虛證等中醫證候,以及高脂血癥、肥胖等疾病生物標記物研究,構建了中醫癥候療效精準評價體系[15]。從糖尿病相關的中醫病證臨床實踐中,可以窺見中醫對西醫新技術、新方法的學習借鑒。
     
    2 糖尿病藥物研究
    2.1 降糖藥物基因組研究
    基于醫學大數據的獲取,針對患者機體異質性及環境、情緒等交互影響,可以制定更有針對性的給藥方案。在糖尿病藥物治療中,患者個體遺傳異質性對藥物靶點、藥物轉運蛋白、藥物代謝酶及遺傳易感基因多態性均密切相關,各類降糖藥的藥效及不良反應常常因人而異。研究[16]顯示二甲雙胍與噻唑烷二酮類(TZDs)降糖藥代謝存在明顯個體差異。單基因遺傳可變性影響糖尿病患者的藥物治療[17]。此外,候幸赟等[18]歸納近年來對二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i)、GLP-1RA和SGLT-2i等新型降糖藥的不良反應相關的遺傳變異。降糖藥物基因組研究有助于精準確定患者使用降糖藥物種類及劑量,減輕降糖藥的不良反應及毒副作用。
     
    2.2 降糖西藥
    糖尿病防治的首要原則是控制血糖,常見降糖西藥大致分為胰島素制劑和非胰島素制劑。胰島素自百年前面市以來,已挽救了無數糖尿病患者的生命[19]。胰島素制劑多適用于T1DM及口服降糖藥無效的T2DM患者。賽諾菲公司的甘精胰島素(Lantus)在2018年和2019年銷售額高達40.07億美元和33.85億美元。目前胰島素制劑研發重點在于速效或長效緩釋注射劑型和口服劑型[20]。
     
    2.2.1 單靶點降糖藥物
    治療T2DM藥物主要基于單靶點開發的非胰島素制劑藥物。傳統口服降糖藥如SU、雙胍類、TZDs、α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGi)、餐時血糖調節劑格列奈類等對糖尿病患者的治療發揮重要作用,但長期使用也面臨各種挑戰,如低血糖、肥胖、水腫/心衰等不良反應等。因TZDs藥物羅格列酮上市后,在臨床上出現心血管不良反應,美國FDA于2008年12月制定了評估降糖藥物心血管安全性的行業標準,要求新型降糖藥物的研發目標是降低血糖,但不增加低血糖和體質量,且無明顯心血管不良反應。
     
    近10年,新型降糖藥SGLT-2i(列凈類)、GLP-1RA(魯肽類)、DPP-4i(列汀類)、葡萄糖激酶激活劑(GKA)等不斷面市。在新型降糖藥中,DPP-4i和GKA對心血管的影響是偏中性的,而不少臨床研究顯示SGLT-2i和GLP-1RA有心血管正收益,使得這兩類新型降糖藥更具優勢,在國內外糖尿病治療的臨床最新指南有所體現。GLP-1RA可有效改善胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗等。SGLT-2i選擇性抑制腎近曲小管SGLT2,使葡萄糖重吸收減少,從而降低血糖。臨床研究結果表明,GLP-1RA比SGLT-2i的降糖療效更優,以動脈粥樣硬化為主的T2DM患者使用GLP-1RA可獲得更大的獲益[21]。
     
    因為GLP-1RA兼顧血糖控制與全面心腦血管代謝收益,且能明顯減重,該類藥物成為降糖新藥研發熱點[22]。GLP-1類藥物市場規模在2019年已突破112億美元。2019年和2020年禮來/住友公司的度拉魯肽銷售額分別是41億和50.7億美元,為全球銷售排名第一降糖藥。2019年諾和諾德公司的GLP-1RA日制劑利拉魯肽(糖尿病版Victoza)為36億美元,其減肥藥版Saxenda銷售額9.4億美國未計算在內;2020年銷售額高達45.4億美元。司美格魯肽(Ozempic)是諾和諾德公司開發的GLP-1RA周制劑,具有長效、強效和多效的治療特點[23]。2020年司美格魯肽銷售額已達34億美元,口服制劑(Rybelsus)目前已成功上市。2021年8月諾和泰®(司美格魯肽注射液)在中國批準上市,考慮到亞裔種群使用GLP-1RA治療可獲得更好的心血管獲益[24],預測未來會在中國糖尿病藥物市場占領較大份額。此外,輝瑞公司基于GLP-1RA靶點的口服小分子降糖藥Danuglipron公布了可喜的臨床I期結果,顯示GLP-1RA口服劑型降糖藥物在未來糖尿病市場的巨大商業潛力[25]。
     
    2.2.2 減肥藥
    肥胖與胰島素抵抗存在多種共同的病理生理途徑,因此體質量控制在T2DM臨床治療中不容忽視。SIRD型T2DM患者或肥胖糖尿病前期患者減肥后,可明顯減輕胰島素抵抗和(或)β細胞功能來緩解臨床癥狀[26]。肥胖型T2DM患者可考慮在合理調整生活方式的基礎上,給予減肥藥物奧利司他,抑制患者腸道脂肪酸合成酶活性,在減重的同時改善胰島素抵抗。有研究表明減重5 kg帶來的降糖收益不遜于口服降糖藥,并存在心血管正收益。在各類降糖藥物中,GLP-1RA、SGLT-2i、AGi、二甲雙胍等均被證明對于體質量管理有益,其中GLP-1RA減重效果最為明顯,如司美格魯肽降低T2DM患者體質量可達6.5 kg,降低HbA1c可達1.8%[27]。不少已上市的GLP-1RA降糖藥物增加減肥適應癥,在降糖藥和減肥藥未來市場份額成長可期。以減重為中心的治療獲益有望成為逆轉或緩解SIRD型T2DM患者臨床癥狀的新策略。
     
    此外,近年來研究[28,29]表明,中藥成分雷公藤紅素(Celastrol)作為瘦素增敏劑,通過白細胞介素1受體(IL-1R)介導,具有明顯減肥效果。雷公藤紅素也可以改善機體新陳代謝,有助于通過糖尿病等肥胖患者腦部神經元來有效調控食欲與改善血糖穩態[30]。通過修飾其結構可提高生物利用度,減輕肝腎毒性,有望開發為新型安全減肥藥,目前已進入臨床Ⅰ期,為中藥成分開發減肥降糖藥提供了一線曙光。
     
    2.2.3 多靶點組分降糖西藥
    T2DM是多基因與環境共同影響的,當T2DM一線用藥二甲雙胍(主要肝AMPK靶點)臨床療效不佳時,常與其他不同靶點降糖藥進行聯合治療,因此固定劑量的多組分制劑成為降糖西藥的研發熱點,這明顯借鑒中藥復方天然的多組分多靶點來減毒增效的特性、理念和思路[31]。自2000年文達敏(羅格列酮二甲雙胍片)獲批以來,與二甲雙胍組合的二合一組分復方制劑不斷獲批[32]。默沙東公司的降糖組分藥物捷諾達(Jamunet,西格列汀和二甲雙胍緩釋片)在2019年全球降糖藥銷售榜排第9位。此外,還有針對病程較長的晚期T2DM患者的胰島素二合一組分制劑,如諾和諾德的Xultophy(德谷胰島素/利拉魯肽)和賽諾菲的Soliqua(利司那肽/甘精胰島素)。2021年10月,諾和益注射液(Xultophy)在國內獲批上市。
     
    此外,2019年,阿斯利康公司在原有的安立格(沙格列汀和鹽酸二甲雙胍緩釋片)和Qtern(達格列凈和沙格列汀緩釋片)藥物基礎上,上市了三合一降糖藥物Qtrimet改良緩釋片(鹽酸二甲雙胍、沙格列汀和達格列凈)。此外,勃林格殷格翰-禮來公司三合一降糖藥物Trijardy XR緩釋片(恩格列凈、利格列汀和鹽酸二甲雙胍)于2020年批準上市,可以預見未來有更多成分靶點的固定劑量降糖組方制劑上市,這提示降糖復方中藥的未來研發方向是組分復方降糖制劑。
     
    2.2.4 中國降糖西藥研發
    近年來,我國降糖藥研發也取得長足的發展。上海銀諾醫藥開發出國產人源長效GLP-1藥物蘇帕魯肽(Supaglutide),其可以有效促進胰島素分泌和β細胞再生,改善β細胞功能障礙,并已進入糖尿病臨床Ⅱ期[33,34]。2021年7月,恒瑞醫藥宣布其自主研發的長效胰島素/GLP-1類似物復方制劑注射液HR17031在中美獲批臨床。華領醫藥公司自主研發的口服降糖藥物多扎格列艾。―orzagliatin)作用于胰腺和肝臟的雙通道GKA,通過血糖水平調節葡萄糖激酶(GK)活性,只有高血糖水平下與GK結合激活其活性,避免肝脂過度合成帶來非酒精性脂肪肝或高脂血癥,避免降糖有限或降糖過度,具有良好的安全性和耐受性,可持續改善新發糖尿病患者和二甲雙胍繼發失效患者的胰島β細胞功能,降低胰島素抵抗來降低餐后血糖,目前已完成通Ⅲ期臨床研究[35,36]。此外,深圳微芯生物開發的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)全激動劑西格列他鈉(Chiglitazar)已在中美完成Ⅲ期臨床,適用于控制糖脂代謝紊亂的嚴重胰島素抵抗糖尿病患者[37,38]。這改變20年來PPARs全激動劑降糖藥研發在臨床Ⅱ期和Ⅲ期折戟沉沙的局面,揭示PPARs作為糖脂穩態的關鍵靶基因在降糖藥研發的可行性,有助于后續這一大類降糖藥的研發。
     
    2.3 降糖中藥
    2.3.1 降糖中藥臨床個性化治療
    辨證論治和病證結合是中醫臨床治療的核心理念。在中醫藥臨床治療糖尿病中,根據不同證型,從脾、肝、腎、氣陰、痰、瘀等不同角度論治,選用不同方劑進行“調態”治療。但是,中醫注重個體化治療,缺少對疾病規律和共性的提煉和歸納。仝小林院士根據中醫宏觀臨床癥狀結合西醫診斷基礎(生理生化指標、病理學診斷、影像學診斷),細分為病靶、癥靶和標靶。在此理論基礎上,提出“態靶辨證”的創新體系,將中醫治療宏觀的“證型”和西醫治療微觀的“靶標”有機結合起來,形成中西醫匯通的診療模式,并借鑒西醫藥物靶點研發路徑,按照現代藥理研究將中藥藥性分類,形成中藥精準打靶的理論體系來提高臨床療效[31]。譬如,根據清胃熱、濕熱、燥熱和血熱等分類,根據相應清熱功效靶標的中藥,選擇對應調態方劑結合打靶藥味臨癥加減,力爭“態靶同調”,治療不同證型的糖尿病患者[39]。
     
    2.3.2 降糖中藥新藥研發
    在T2DM降糖藥物中,二甲雙胍和SGLT-2i類降糖藥源自天然植物成分改造而來,提示可以基于傳統中醫臨床實踐挖掘祖國中醫藥寶庫的潛能。此外,中西藥復方制劑消渴丸治療糖尿病的臨床療效反饋不錯。中藥新藥研發一直以疾病為導向,多遵循“臨床-基礎-再臨床”的轉化路徑,與西藥“基礎-臨床”轉化路徑明顯不同,其源于中醫基礎理論支撐下的豐富臨床實踐經驗與證據。復方是中藥新藥研發的重要構成部分,因此從臨床有效的降糖復方中找尋新的糖尿病治療成分及結構改造優化,或者開發等效組分藥物,是值得考慮的選項;诙喑煞侄嗤范喟悬c的獨特作用機制,系統生物學及生物信息數據挖掘方法已廣泛運用于中藥復方研究中,有助于揭示復方治療作用機制,進行臨床有效的評價及系統活性成分鑒定,也有利于指導現代中藥組分制劑的研發[32]。劉昌孝院士提出“物質-藥代-功效”的中藥創新研發理論,在以復方為基礎的創新中藥新藥研發上取得很好成效[40]。羅國安教授從糖腎方臨床出發,研究功效相關的信號通路,確定功效的物質基礎,并采用生信學手段預測分析功效成分,形成組分新藥,并進行體內外模型驗證[41]。以中藥復方為基礎的組分新藥開發有助于降糖中藥的國際化認可及質量控制標準化,與多成分多靶點的組分降糖西藥制劑研發是殊途同歸的,是中西醫相互學習相互交流的例證。特別值得一提的是,基于藥理研究的糖尿病多組分復方制劑——桑枝總生物堿片已成功上市。該藥是基于深入挖掘文獻古籍,結合中醫臨床用藥實踐,發現桑葉、桑白皮、桑葚、桑枝具有降糖作用。臨床顯示其能降低饅頭餐后血糖,因此推測其與阿卡波糖作用靶點α糖苷酶相似,然后建立分子、細胞、酶學及動物等多層次篩選評價體系,鑒定具有抗糖尿病活性的生物總堿成分組群,其中1-脫氧野尻霉素、蕎麥堿和1,4-雙脫氧-1,4-亞氨基-D-阿拉伯糖醇占90%以上,并臨床評價其抗糖尿病作用及闡明其調控作用機制[42,43]。多種糖尿病動物模型研究[44]顯示其作為AGi,能有效降低餐后血糖,改善糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗。臨床研究[45]顯示桑枝生物總堿可降低糖化血紅蛋白1.0%,胃腸脹氣副作用發生率下降50%,顯著改善中醫臨床證候。桑枝生物總堿片成功上市是中西降糖藥研發深入融合的典型案例,為中藥守正創新的可行策略。
     
    此外,仝小林院士采取國際公認的循證醫學原則進行糖尿病中醫藥臨床研究,確認中高劑量葛根芩連湯具有降糖效應[46]。該課題組采用體內外模型研究顯示葛根芩連湯同時能激活PPARα和PPARγ,組織差異化協調調控機體糖脂代謝穩態,提示其可以作為PPARα/γ雙激動劑降糖藥[47,48]。此外,PPARs作為炎癥關鍵轉錄因子NF-κB的強阻遏蛋白發揮抗炎降糖作用,與其作為經典名方主治腸炎的藥理作用是一脈相承的。有研究表明傍晚服藥有助于提高PPARα激活劑——貝特類藥效,提示體內PPARα存在時間節律調控[49]。這是新出現的時間給藥的臨床藥理方向,也符合中醫推薦健脾化濕類中藥的服藥時間。以上研究提示我們,加強對降糖復方機制的整合研究有助于促進糖尿病患者臨床藥物治療。
     
    3 討論
    糖尿病是常見的慢性代謝疾病,人群異質性強,增加了其臨床診治的復雜性,F代科學技術飛速發展,尤其是人工智能應用于海量醫學數據分析,有助于建立糖尿病分期分型的標準,提高了糖尿病診斷的準確性,并降低診斷費用,使得精準診斷在臨床應用成為可能。此外,針對不同糖尿病患者發病的復合病因,研發了更多類型的創新降糖藥物。在降糖藥物研發中,要學習與借鑒中醫理論中以疾病為導向,而不是以傳統西藥中以靶點為導向的研發指導原則,以整體觀和辨證論治的理念,從臨床-基礎-再臨床轉化路徑,才能獲得更好的臨床效果。本課題組根據對葛根芩連湯的多重機制研究,推測其適合于肥胖伴嚴重胰島素抵抗的脾胃濕熱型糖尿病患者。目前對葛根芩連湯不同成分的多重機制及成分間的協同機制進行研究,希望夯實基礎,為等效的多組分降糖藥的配伍提供研究依據,充分發揮中藥復方多成分多通路多靶點特點,以實現減毒增效的目的,擬開發用于治療復合病因的2型糖尿病新藥。多靶點的成分復方藥物可能是未來降糖藥的重要發展方向,也是中西醫深入融合的具體體現。隨著計算機虛擬技術及人工智能等的應用,高通量體外細胞篩選體系的建立和類器官系統的發展成熟,將大大加速從中醫藥中挖掘、開發多組分降糖新藥。從糖尿病臨床診斷分型及治療藥物的發展趨勢中,可以窺見中西醫兩大醫學體系相互學習借鑒的趨勢。在守正創新和開放包容的理念下,中西醫實踐必將為糖尿病臨床提供更多精準治療的方法和創新的降糖藥物。
     
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